索拉非尼治疗肝细胞癌最新研究进展

索拉非尼治疗肝细胞癌最新研究进展
    由拜耳医药保健有限公司联合CSCO举办的肝癌专题论坛云集了国内外的肝癌治疗领域著名专家,也吸引了众多的参会者。会场上座无虚席,一些参会者只能站着听会。其中来自意大利帕维亚IRCCS San Matteo大学医院肿瘤内科和临床前肿瘤学及药物研发实验室的Camillo Porta教授的报告“肝癌的靶向治疗”引起了参会者的极大兴趣,会后的讨论非常激烈。现摘取Porta教授演讲的部分内容报道如下。
    肝细胞癌流行病学与治疗现状
　　肝细胞癌(HCC)是全球第六位最常见的恶性肿瘤,是第三位最常见的肿瘤相关死亡原因。HCC通常为生长缓慢、潜伏期长的肿瘤,确诊时常为晚期,其方案有限,包括手术切除、肝移植和局部消融,对化疗药物普遍具有耐药性,5年生存率差,约为2%~16%。
　　大多数临床试验结果显示晚期HCC全身化疗的应答率低( 通常<20%),尚没有全身化疗方案在随机对照试验中显示出生存受益,大量的毒性反应也限制了细胞毒性化疗方案的使用。目前对晚期HCC最常用的试验药物是多柔比星(阿霉素),但其在肝功能不全患者中的使用受到限制。
    索拉非尼治疗HCC机制
　　Raf激酶在HCC中被激活并过度表达,RAF/MEK/ERK信号传导通路在HCC生成中起重要作用。HCC可分泌大量促血管生成因子,包括血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、胎盘生长因子 (PlGF)、转化生长因子 (TGF)等等。
　　索拉非尼不仅是Raf激酶抑制剂,而且还是多激酶抑制剂,同时抑制VEGF受体(VEGFR)和其他激酶。索拉非尼同时靶向控制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。临床前研究提示索拉非尼有效诱导HCC异体移植瘤凋亡,Ⅱ期临床研究表明,索拉非尼在晚期HCC,Child-Pugh肝功能分级A和B级的患者中显示出明显疗效。
    索拉非尼治疗HCC的Ⅲ期研究(SHARP)
　　SHARP研究为国际多中心、安慰剂双盲随机对照Ⅲ期临床研究。将至少有1个可测量病灶、无系统治疗史、ECOG状态评分0-2、Child-Pugh肝功能评分A级、病理确诊的晚期HCC患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组或安慰剂治疗组。治疗持续至出现放射学的肿瘤进展、症状进展或任何需要退出试验的不良事件。
　　共有602例患者参与随机化(索拉非尼组299例,安慰剂组303例)。根据对321例死亡事件(索拉非尼组143例,安慰剂组178例)的分析,索拉非尼组对安慰剂组的总生存(OS)危险比(HR)为0.69,这表明与安慰剂相比,索拉非尼显著延长晚期HCC患者的总体生存达44%,并达到了提早判定疗效所要求的有意义标准。索拉非尼组与安慰剂组中位OS分别为10.7个月及7.9个月,两组间差别有显著意义。
　　疾病进展时间(TTP)的HR(独立研究判定)为0.58,与安慰剂组相比,索拉非尼组的中位TTP更长(5.5个月对2.8个月),疾病控制率(DCR)更高(43%对32%)
　　严重不良反应的发生率在索拉非尼组和安慰剂组间相似(52%对54%),最常见的3/4级不良反应分别为:腹泻(11%对2%),手足皮肤反应(8%对1%),疲乏(10%对15%)以及出血(6%对9%)。
2007年8月27日,拜耳公司宣布,在亚太地区进行的一项索拉非尼与安慰剂对照治疗晚期HCC的Ⅲ期临床研究,独立数据监察委员会按计划对试验数据进行审查时发现,索拉非尼可以显著改善患者的OS、PFS和TTP。亚太地区Ⅲ期临床研究结果与欧美国家SHARP试验结果一致,提示索拉非尼治疗肝癌的有效性和安全性适用于不同种族和地理区域的患者。
    索拉非尼联合治疗方案
　　Richly等报告了一项索拉非尼+阿霉素治疗34例对标准治疗耐受的实体肿瘤患者(其中有4例HCC患者)的研究。结果显示,在31例可评价患者中,1例达到 PR (3.2%),15例SD (48.4%),4例HCC患者全部达到SD,并维持索拉非尼治疗1年以上。研究中出现的不良事件与各单药的预期结果相似,药物相关性严重不良事件均与阿霉素有关。目前正在进行一项评价索拉非尼 + 阿霉素联合治疗HCC的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期试验。
　　总结 到目前为止,HCC的全身治疗大多无效;血管生成和 Raf/MEK/ERK 传导途径在HCC的发病机制中具有关键性作用,靶向作用于这些传导途径是合理的治疗策略;来自SHARP的资料表明索拉非尼可改善晚期HCC患者生存时间;索拉非尼是第一个对晚期、不能切除的HCC患者显示出生存获益的全身疗法;索拉非尼用于联合治疗方案具有良好耐受性。